ALL (Akut Lymfatisk Leukemi) innebär en klonal expansion av celler som utgör förstadier (prekursorer) i bildningen av B- eller T-lymfocyter. Specifika kromosomrubbningar är vanligt förekommande och av stor klinisk betydelse. Sjukdomen uppträder vanligen som en leukemi med benmärgsengagemang men kan också manifesteras som ett lymfoblastiskt lymfom (tumörer bestående av lymfoblaster, men mindre än 20 % lymfoblaster i benmärgen).
Leukemi bestående av mer mogna B-lymfoblaster, Burkitt leukemi, är sällsynt. De kallades tidigare mogen B-ALL (ALL av L3-typ), men klassificeras sedan WHO-klassifikationen från 2008 tillsammans med Burkitt lymfom och handläggs på särskilt sätt med intensiv kombinations-kemoterapi och kommer inte beröras vidare i denna översikt.
ALL uppstår till följd av förvärvade genetiska förändringar i blodbildande stamceller eller tidiga förstadier inom lymfopoesen. Den påvisade DNA-skadan kan vara en enstaka specifik avvikelse, men även kloner med multipla DNA-skador förekommer. Det finns hållpunkter för att mer än en genetisk avvikelse kan krävas för uppkomst av leukemisjukdomen, vilket dokumenterats i analyser av enäggstvillingar där den ena drabbats av ALL.
ALL är en sällsynt sjukdom, som drabbar cirka 125 barn och vuxna per år i Sverige. Samtidigt är ALL den vanligaste tumörsjukdomen hos barn. Hos vuxna (> 18 år) är incidensen cirka 5 fall per miljon invånare och år. Sjukdomen är således vanligast hos barn, och bland vuxna ökar incidensen endast något i högre åldrar (till skillnad från Akut myeloisk leukemi (AML) ).
Medianålder vid insjuknande är 5 år hos barn, 51 år hos vuxna. ALL (fr a T-ALL) är något vanligare hos unga män/pojkar än hos kvinnor/flickor.
Ofta ospecifika symtom vid insjuknandet:
Trötthet
Sjukdomskänsla
Eventuellt feber
Lymfadenopati och hepatosplenomegali är vanligt
Skelett-/ledsmärtor och CNS symtom förekommer
Hudinfiltrat kan förekomma (mer vanligt vid återfall)
Ibland debut med blödningar eller infektioner
Som regel avvikande blodstatus:
Anemi och trombocytopeni, kan finnas men behöver inte vara påtaglig
Leukocyttalet kan variera från mycket lågt till mycket högt
Vid högt leukocyttal ses oftast blaster vid mikroskopi av blodutstryk
Patienter med misstänkt akut leukemi skall alltid omedelbart och utan fördröjning remitteras till hematologisk/barnonkologisk specialistklinik.
Blodstatus med diff (differentialräkning, B-celler, mikroskopi av blodutstryk)
Blaster och omogna lymfoida celler påvisas ofta, men inte alltid.Benmärgsaspiration
Den viktigaste undersökningen. Vanligen från bakre höftbenskammen.Analysen skall inkludera flödescytometri (hos patienter med tydlig leukocytos och blastförekomst i blodet kan detta även göras på blod).
Benmärgen är oftast hypercellulär med ökad förekomst av monoklonala lymfatiska blaster.
Kromosomanalys eller motsvarande är oerhört väsentlig, och skall kompletteras med molekylära analyser och/eller fluorescens in situ hybridisering (FISH) enligt speciella utredningsscheman. Det är även önskvärt att spara utstryk och vitalfrysta benmärgsceller/blaster från blod för senare kompletterande analyser.
Utredning avseende lymfadenopati och hepatosplenomegali samt palpation av testiklar
Röntgen i form av lungröntgen eller CT-thorax/buk
Lumbalpunktion för cytologisk analys av spinalvätska skall göras, varvid intratekal behandling med cytostatika alltid skall ges. Vid neurologiska symtom görs även radiologi, t ex MRT.
Utredning avseende infektioner och påverkan på koagulationen.
Kontroll av Na, K, jon-Ca, kreatinin, urat och LD för att värdera risk för tumörlyssyndrom.
HLA-typning kan övervägas för att kunna söka donator till eventuell stamcellstransplantation.
Före behandlingsstart bör man hos patienter med framtida barnönskemål ta kontakt med fertilitetsklinik för infrysning av sperma och diskussion angående möjlighet till infrysning av ägg/äggstocksvävnad.
Klassifikation enligt WHOs 5e edition.
B lymphoblastic leukaemia/lymphoma
B-ALL/LBL utan närmare specification (NOS)
B-ALL/LBL med hög hyperdiploidi
B-ALL/LBL med hypodiploidi
B-ALL/LBL med iAMP21
B-ALL/LBL med BCR::ABL1-fusion
B-ALL/LBL med BCR::ABL1-lika förändringar
B-ALL/LBL med KMT2A-rearrangemang
B-ALL/LBL med ETV6::RUNX1-fusion
B-ALL/LBL med ETV6::RUNX1-lika förändringar
B-ALL/LBL med TCF3::PBX1-fusion
B-ALL/LBL med IGH::IL3-fusion
B-ALL/LBL med TCF3::HLF-fusion
B-ALL/LBL med andra definierade genetiska avvikelser
T lymphoblastic leukaemia/lymphoma
T-ALL/LBL utan närmare specifikation (NOS)
Early T-precursor lymfoblast leukemi/lymfom
Akut myeloisk leukemi (AML)
Andra lymfoida eller odifferentierade maligniteter
Körtelfeber (Mononukleos)
Hos äldre: Kronisk lymfatisk leukemi (KLL)
Initial behandling
Behandling ges alltid enligt noggrant utarbetade protokoll, som löper över många månader, och innehåller kombinationer av följande läkemedel:
Prednisolon / dexametason eller annan steroid (t ex betametason)
Vinkristin (Oncovin)
En antracyklin (eller liknande substans):
Cyklofosfamid (Sendoxan)
Cytosin-arabinosid (ara-C) (Cytarabine)
Högdos metotrexat (Methotrexate, Emthexat)
Val av specifikt behandlingsschema bestäms utifrån fenotyp (B-ALL/T-ALL), ålder och riskbedömning, som bland annat inkluderar genetiska förändringar. Vid Philadelphia-positiv ALL, d v s om hybridgenen BCR::ABL1 kan påvisas, kompletteras cytostatikabehandlingen med en tyrosinkinas inhibitor, såsom imatinib.
Många yngre vuxna med Philadelphia-negativ B- och T-ALL (under cirka 45 år) behandlas enligt ett europeiskt behandlingsprotokoll (ALLTogether01) och ett nordiskt protokoll (NOPHO ALL 2008) ges med dosjusteringar till patienter mellan 45-65 år
CNS-profylax ges med upprepade intratekala injektioner av metotrexat, alternativt trippelterapi inkluderande även ara-C och steroider. Protokollen omfattar även intravenös behandling med högdos ara-C och/eller metotrexat, som passerar över till cerebrospinalvätskan. Högdos steroider och asparaginase givet som systemisk terapi har också god CNS penetrans. Vid påvisad CNS-sjukdom intensifieras intratekal terapi. Strålbehandling rekommenderas endast i särskilda situationer.
Behandlingsresultatet utvärderas med upprepade benmärgsprov och analys av s k measurable residual disease (MRD), (tecken på kvarvarande leukemisjukdom ofta i nivå 1 leukemicell per 1000 eller 10 000 kärnförande benmärgsceller), som värderas med flödescytometri och/eller molekylära metoder vid flera fördefinierade tidpunkter. Förekomst av kvarvarande sjukdom medför högre risk för återfall och kan leda till intensifierad behandling, ofta med tillägg av allogen stamcellstransplantation om möjligt.
Underhållsbehandling
Efter avslutad induktionsbehandling och konsolideringar ges underhållsbehandling med tablett 6-merkaptopurin (Puri-nethol) dagligen och tablett metotrexat en gång per vecka till en total behandlingstid av 2-2,5 år. Doseringen justeras efter blodvärden. Dessutom ges upprepade s k reinduktionsbehandlingar.
För patienter med vissa högriskkriterier (fr a patienter med dåligt initialt svar på behandling) och även vid förekomst av Philadelphia-kromosom kan istället stamcellstransplantation övervägas som en del av den initiala behandlingen om inte kontraindikationer finns t ex i form av samsjuklighet.
I första hand görs allogen stamcellstransplantation med HLA-identiskt syskon som givare (se översikt AML, länk nedan), och om sådan inte finns söks en obesläktad HLA-matchad givare i de internationella donatorsregistren.
Akut myeloisk leukemi (AML)BehandlingsöversiktBehandlingsöversiktÅterfall och refraktär sjukdom
Vid återfall som inträffar efter avslutad behandling kan ny remission relativt ofta uppnås med intensiv cytostatikaterapi. För vuxna patienter blir remissiondurationen efter återfall oftast kortare. Allogen stamcellstransplantation bör därför om möjligt göras för att konsolidera en andra remission för vuxna patienter. För barn finns speciella behandlingsprotokoll vid återfall, alternativt kan allogen stamcellstransplantation övervägas. För patienter med refraktär sjukdom samt vid recidiv efter stamcellstransplantation föreligger en svår behandlingssituation.
Vid T-ALL kan nelarabin (Atriance) övervägas, eventuellt i kombination med andra cytostatika. Klofarabin (Evoltra) kan övervägas som tredje linjens behandling av barn. BiTE-antikroppen blinatumomab (Blincyto) är i Sverige av NT-rådet godkänd för refraktär/relapserande B-ALL då målsättningen är att nå stamcellstransplantation.
Vid refraktär/relapserande B-ALL kan även inotuzumabozogamicin (Besponsa), en monoklonal antikropp riktad mot CD22 med en cytotoxisk substans bunden till sig övervägas som brygga till stamcellstransplantation.
Immunterapi med så kallade CAR-T-celler vid ALL har visat lovande resultat och en CAR-T behandling, tisagenlekleucel (Kymriah), är godkänd för ALL-patienter upp till 25 år med refraktär sjukdom, recidiv efter transplantation eller vid andra eller senare recidiv. Brexukabtagen-autoleucel (Tercartus) är också en CD-19 riktad CAR-T godkänd för patienter över 25 år med recidiverande eller refraktär CD-19 positiv ALL.
För patienter med Philadelphia-positiv ALL och BCR::ABL1 like ALL kan byte av tyrosinkinashämmare från imatinib till dasatinib eller ponatinib göras t ex vid refraktär sjukdom eller uppkomst av mutationer.
CAR-T-celler, immunologisk cancerbehandlingBehandlingsöversiktBehandlingsöversiktNästan alla patienter under 65 år uppnår komplett remission efter en till två månaders intensiv induktionsbehandling. Hos äldre patienter uppnås komplett remission i två tredjedelar av fallen.
Behandlingsresultaten hos barn har kraftigt förbättrats sedan 1960-talet, då bara 10 % överlevde 6 år, fram till slutet av 1970-talet då 60 % blev långtidsöverlevande. För barn är nu långtidsresultaten mycket goda med över 90 % långtidsöverlevnad.
Det svenska nationella akutleukemiregistret för perioden 1997-2006 visade att två tredjedelar av vuxna patienter under 30 år med ALL blev långtidsöverlevande, medan resultaten för äldre var betydligt sämre; bara en fjärdedel av patienterna mellan 30 och 60 år överlevde lång tid (10 år). I den senaste svenska analysen omfattande patienter med diagnos mellan 2002 - 2022 noteras en fortsatt tydlig förbättring av utfallet för vuxna patienter mellan 18- 45 år samt 46-65 år. Mindre framsteg har kunnat göras för patienter över 66 år, men en viss förbättring av långtidsöverlevnad ses. Historiskt sett har prognosen för Philadelphia-positiv ALL och T-ALL varit sämre än för övriga patienter men är numera väsentligen likvärdig med övriga undergrupper, och för patienter över 45 år med Philadelphia-positiv ALL till och med något bättre, under förutsättning att specifik, intensiv, behandling kan ges.
Prognosfaktorer
Viktiga prognosfaktorer är:
Cytogenetiska avvikelser
Ålder
Remissionsstatus efter en induktionsbehandling 'Measurable residual disease' MRD
Gynnsamma prognosfaktorer
Ålder 1-10 år
B-ALL
Hyperdiploid kromosombild (mer än 50 kromosomer, framförallt för patienter < 18 år)
Kromosomtranslokationen t(12;21)(p13;q22), hybridgenen TEL/AML1 (ETV6–RUNX1).
Lågt leukocyttal
Mindre än 5 % blaster dag 14 efter behandlingsstart
MRD-negativitet, dvs inga immunfenotypiskt påvisbara leukemiceller och/eller negativ PCR-analys dag 28
Ogynnsamma prognosfaktorer
Förekomst av Philadelphia-kromosomen t(9;22)(q34;q11.2) med hybridgenen BCR::ABL1 är sällsynt hos barn under 10 år, men förekommer hos ca 25 % av vuxna patienter. Prognosen har dock förbättrats sedan behandling med tyrosinkinashämmare infördes. För äldre patienter utgör Philadelphia-kromosomen inte längre en negativ prognosmarkör.
Philadelphia-like ALL har en gen expressionsprofil såsom Philadelphia-positiv ALL men utan förekomst av t(9;22)(q34;q11.2). Flera olika re-arrangemang i ABL class och JAK/STAT gener förekommer. Den prognostiska betydelsen varierar sannolikt mellan olika grupper, men anses sannolikt generellt medföra ogynnsam prognos.
Förekomst av t(4;11)(q21;q23), med hybridgenenAF4/MLL (KTM2A/AFF1), är vanlig hos barn under 1 år, och finns i låg frekvens hos vuxna patienter och utgör en högriskfaktor.
Hypodiploidi (low hypodiploidy/near triploidy) medför ogynnsam prognos, medan t(1;19)(q23;p13.3) (hybridgenenPBX/E2A) utgör intermediär/högriskfaktor.
Ovanstående förändringar förekommer främst vid B-ALL.
För T-ALL utgör pro-, pre- och mature T-ALL prognostiskt ogynnsamma grupper (CD1a-, CD3-, CD3+) i vissa material.
Hög MRD-nivå, definierat som ≥ 0,1% eller ≥ 0,01 % vecka 4-22 (beroende på behandlingsprotokoll), utgör en oberoende högriskfaktor för både B- och T-ALL.
Högre ålder, fr a över 60 år, utgör en negativ prognosfaktor.
